La explicación comúnmente aceptada de la extinción de la región continental del tilacino ha involucrado tres factores: los humanos, los dingos y el clima. Se sospecha que el clima desempeñó un papel menor y que los dingos, introducidos en Australia hace unos 5.000 años, y la creciente población de humanos cada vez más sofisticados superó a los tilacinos como depredadores. La población de Tasmania, separada del continente hace unos 14,000 años, sobrevivió hasta 1936, cuando el último indidivual conocido murió en un zoológico de Hobart..
Pero el ADN mitocondrial de 51 especímenes de tilacina de Australia y Tasmania sugiere que un evento de El Niño-Oscilación del Sur contribuyó a la extinción continental. Las primeras poblaciones en Australia eran genéticamente diversas, pero el patrón del clima desencadenó una serie de sequías prolongadas que fueron especialmente duras para las que vivían en la árida Australia Occidental. Esto contribuyó a su extinción, así como la de la población continental de los demonios de Tasmania. Las condiciones fueron un poco mejores en Tasmania (los tiranoides disminuyeron en número, pero comenzaron a recuperarse hace unos 700 años) justo a tiempo para la llegada de los europeos..